Diabetes Mellitus: Rolle der Glukose, Typen und Therapie

Rolle der Glukose

Glukose ist die wichtigste Quelle zellulärer Energie. Ein Teil der Glukose wird in der Leber für den zukünftigen Gebrauch gespeichert (als Glykogen), die Mehrheit gelangt jedoch in den allgemeinen Kreislauf und dient dem Körper als Energiequelle. Die meisten Zellen können freie Fettsäuren als alternative Energiequelle nutzen. Allerdings können das Gehirn, die Netzhaut und einige andere Gewebe nur Glukose zur Energiegewinnung verwenden.

Homöostatische Mechanismen existieren, um sicherzustellen, dass der Glukosespiegel aufrechterhalten wird, um Hypoglykämien zu vermeiden. Überschüssige Glukose im Blut kann eine Dehydratation bewirken.

Die Hormone Insulin und Glukagon spielen eine wichtige Rolle im Stoffwechsel und bei der Regulation des Blutzuckerspiegels:

• Niedrige Blutzuckerwerte fördern die Sekretion von Glukagon.
• Hohe Glukosekonzentrationen stimulieren die Insulin-Freisetzung.

Die Leber speichert Glukose, indem sie diese in Glykogen umwandelt. Wenn die Glykogenspeicher im Körper unter normalen Niveaus liegen, kann die Leber Glukose auch aus Aminosäuren und Triglyceriden synthetisieren (Glukoneogenese). Insulin und Glukagon fördern die Glukoseaufnahme in die Zellen und bringen den Blutzuckerspiegel auf ein normales Niveau zurück.

Diabetes Mellitus: Typen und Mechanismen

Typ 1 Diabetes (5–10 %)

Dies ist eine Erkrankung, bei der der Körper wenig oder kein Insulin produziert. Sie wird meist in der Kindheit oder Adoleszenz diagnostiziert. Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung, bei der die Beta-Zellen (β-Zellen) des Pankreas durch das Immunsystem angegriffen werden, was zur Unfähigkeit führt, Insulin zu produzieren.

Typ 2 Diabetes (90–95 %)

Dies ist eine Störung, die durch unterschiedliche Grade der Insulinresistenz und eine relative Insulin- und Glukagon-Überproduktion gekennzeichnet ist.

Pathophysiologische Faktoren bei Typ 2 Diabetes:

• Insulinresistenz: Verminderte Fähigkeit des Insulins, effektiv in den betroffenen peripheren Geweben (Muskel, Fett, Leber) zu wirken.
• Dysfunktion der Langerhans-Inseln: Versagen der Beta- und Alpha-Zellen (β- und α-Zellen) der Bauchspeicheldrüse, die nicht angemessen auf Glukose reagieren.
• Insulinmangel-Sekretion.
• Übermäßige Glukoneogenese in der Leber.

Diagnose

Die Diagnose erfolgt durch:

• Analyse der Nüchtern-Glukose.
• Orale Glukosetoleranzanalyse (OGTT).
• Die HbA1c-Analyse bewertet den durchschnittlichen Glukosespiegel während der 2 bis 3 vorhergehenden Monate. Die Empfehlung der ADA liegt bei < 7 %. HbA1c-Werte sind derzeit ein wichtiger Endpunkt.

Diabetische Komplikationen

Akute Komplikationen

• Diabetische Ketoazidose (DKA): Bei unzureichendem Insulin können Zellen keine Glukose aufnehmen und nutzen daher Fett als alternative Energiequelle. Dies führt zur Akkumulation saurer Substanzen, den sogenannten Ketonen, was eine relative Übersäuerung des Blutes (Azidose) zur Folge hat.
• Hyperglykämisch-hyperosmolares Syndrom (HHS) oder Koma: Der Insulinmangel und die verstärkte Glukoneogenese in der Leber führen zu einer osmotischen Diurese, die einen Verlust des Blutvolumens und eine starke Dehydratation (Exsikkose) bewirkt.

Chronische Komplikationen

Die chronischen Komplikationen werden unterteilt in:

• Vaskuläre Komplikationen:
  • Mikrovaskuläre Schäden: Betreffen kleine Blutgefäße.
  • Makrovaskuläre Schäden: Betreffen größere Blutgefäße.
• Diabetische Retinopathie: Bezieht sich auf eine fortschreitende mikrovaskuläre Schädigung der Sehkraft durch Diabetes.
• Diabetische Nephropathie: Eine mikrovaskuläre Komplikation, die die Blutgefäße in den Nephronen der Niere betrifft.
• Diabetische Neuropathie: Mikrovaskuläre Schädigung des Nervensystems. Die häufigste Form ist der Verlust des Gefühls (Dysästhesien). Es können auch Schmerzen und Schwäche in Händen, Armen, Füßen und Beinen auftreten.
• Kardiovaskuläre Erkrankungen: Dazu gehören koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankungen (Schlaganfall). Patienten mit Typ-2-Diabetes haben ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko, an diesen Krankheiten zu sterben.

Antidiabetika (Medikamentöse Therapie)

• Sulfonylharnstoffe: Fördern hauptsächlich die Insulinsekretion (mögliche Nebenwirkung: Hypoglykämie).
• Biguanide (*Metformin*): Behandeln primär die Insulinresistenz in der Leber, indem sie die hepatische Glukoseproduktion durch Glukoneogenese reduzieren, und verbessern sekundär die Glukoseverwertung durch das Muskelgewebe. Sie dürfen nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz, schweren gastrointestinalen oder Lebererkrankungen oder Herzinsuffizienz angewendet werden, da sie das Potenzial für eine Laktatazidose bergen. Häufige Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden.
• Alpha-Glucosidase-Inhibitoren: Reduzieren im Dünndarm die Rate des Kohlenhydratabbaus. Gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Blähungen, sind häufig.
• Glitazone (Thiazolidindione): Verbessern die Insulinsensitivität im Muskelgewebe und fördern die Glukoseaufnahme. Sie unterdrücken auch die Glukoneogenese in der Leber. Sie sind mit Flüssigkeitsretention assoziiert, weshalb Vorsicht bei Herzinsuffizienz geboten ist. Sie können zu Gewichtszunahme und hepatischen Reaktionen führen.
• Meglitinide (Glinide): Stimulieren die Insulin-Sekretion als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme. Potenzial für Hypoglykämie, aber keine signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.
• Injizierbare Inkretin-Mimetika (GLP-1-Rezeptor-Agonisten): Ahmen die Wirkung des Inkretins GLP-1 nach. Sie erhöhen die glukoseabhängige Insulin-Freisetzung und unterdrücken die Glukagon-Freisetzung.
• DPP-4-Inhibitoren (Gliptine): Hemmen die Dipeptidyl-Peptidase 4, welche die Inkretine GLP-1 und GIP inaktiviert. Diese Inkretine sind verantwortlich für die Erhöhung der Insulinsekretion und die Unterdrückung der Glukagon-Freisetzung nach einer Mahlzeit. Sie verbessern die Beta-Zell-Funktion und die Empfindlichkeit der Alpha- und Beta-Zellen der Pankreasinseln gegenüber Glukose. Sie haben einen neutralen Effekt auf das Gewicht und eine sehr niedrige Inzidenz von Hypoglykämien.

Der Inkretin-Effekt

Es wurde gezeigt, dass nach einer oralen Glukosebelastung eine erhöhte Menge an Insulin freigesetzt wird, verglichen mit der intravenösen Verabreichung einer entsprechenden Glukosemenge. Dies deutet darauf hin, dass die intestinale Resorption von Glukose eine zusätzliche Insulin-Freisetzung bewirkt – den sogenannten „Inkretin-Effekt“.

Bisher wurden zwei Inkretine beschrieben: GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) und GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide).

Eine der bedeutendsten Wirkungen der Inkretine ist die Steigerung der Insulin-Freisetzung als Reaktion auf Nahrung (bis zu 60 % der Insulinantwort).

GLP-1 stimuliert signifikant die Insulinsekretion und hemmt zudem glukoseabhängig die Glukagon-Sekretion. Im Gegensatz zu GIP hemmt GLP-1 die Glukagon-Sekretion.

GLP-1 und GIP werden durch die Wirkung des Enzyms DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase 4) inaktiviert. DPP-4 entfernt zwei N-terminale Aminosäuren von den externen Ketten dieser Peptide, wodurch sie innerhalb von 1 bis 2 Minuten inaktiviert werden.