Stoffwechsel beim Fasten: Glukagon und Enzyme
Hormonelle Regulation des Stoffwechsels beim Fasten
Beim Fasten ist Glukagon das vorherrschende Hormon. Das bedeutet, dass das Verhältnis von Glukagon zu Insulin (G/I) steigt, was die Bindung von Glukagon an seinen Rezeptor fördert. Dies führt zu einer Konformationsänderung im G-Protein (G-associated protein).
Die Rolle des G-Proteins und der Adenylatcyclase
Das G-Protein ist ein Protein, das aus drei Untereinheiten besteht: Alpha, Beta und Gamma. Die Alpha-Untereinheit ist im Ausgangszustand an GDP (BIP) gebunden. Die Konformationsänderung, die innerhalb des G-Proteins nach der Bindung des Liganden an seinen Rezeptor auftritt, führt zu einer Veränderung in der Alpha-Untereinheit. Dabei sinkt ihre Affinität zu GDP (BIP) und ihre Affinität für GTP steigt, wodurch das GDP verdrängt wird.
Wenn die Affinität der Alpha-Untereinheit zu GTP zunimmt, entsteht eine neue Konformationsänderung innerhalb des G-Proteins. Dies führt zum Verlust der Affinität der Alpha-Untereinheit zu den Beta- und Gamma-Untereinheiten. Die Alpha-Untereinheit dissoziiert, diffundiert durch die Membran und aktiviert die Adenylatcyclase. Dies ist ein Enzym, welches die Bildung von cAMP aus ATP (im Text als AMP + PPi beschrieben) katalysiert.
Aktivierung der Proteinkinase A (PKA)
cAMP ist ein positiver allosterischer Modulator der PKA (Proteinkinase A). Die PKA ist ein tetrameres Protein, das vier Untereinheiten besitzt: zwei regulatorische und zwei katalytische. cAMP bindet an die regulatorischen Untereinheiten der PKA und setzt dadurch die katalytischen Untereinheiten frei. Diese phosphorylieren die Pyruvatkinase (in der Leber) und inaktivieren das duale (bifunktionelle) Enzym durch Phosphorylierung.
Das duale Enzym und die Glykolyse-Hemmung
Das duale Enzym ist ein Enzym mit zwei katalytischen Aktivitäten: der Kinase-Aktivität (repräsentiert durch PFK-2 / FFQII) und der Phosphatase-Aktivität (repräsentiert durch Fructose-2,6-Bisphosphatase). Im Falle des Fastens wird die Phosphatase-Aktivität des dualen Enzyms gefördert. Dadurch wird die Synthese von Fructose-6-Phosphat aus Fructose-2,6-Bisphosphat durch das Enzym Fructose-2,6-Bisphosphatase vorangetrieben.
Förderung der Gluconeogenese
Daraus ergibt sich, dass die Konzentration von Fructose-2,6-Bisphosphat sinkt. Da dieses ein positiver allosterischer Modulator der Phosphofructokinase I (PFK-1 / FFQI) ist – dem regulatorischen Schlüsselenzym der Glykolyse –, führt der Rückgang dieses Modulators zu einer Hemmung der Glykolyse.
Daher wird beim Fasten durch das doppelt phosphorylierte Enzym die Konzentration von Fructose-2,6-Bisphosphat gesenkt. Dies fördert die Gluconeogenese, da Fructose-2,6-Bisphosphat ein negativer allosterischer Modulator der Fructose-1,6-Bisphosphatase ist, dem regulatorischen Enzym des gluconeogenen Weges.