Peroxisomen: Aufbau, Funktion und Krankheiten

Peroxisomen

1954 entdeckte Rodhin im proximalen Tubulus der Mausnieren kleine Organellen, die er als "Mikrokörper" bezeichnete. 1962 entdeckte Novikoff die Microperoxisomen. Diese Organellen sind selbst-replizierend und von einer einfachen Membran umgeben. Sie kommen in allen eukaryotischen Zellen vor und enthalten Enzyme, die vor den Mitochondrien an der Kontrolle der Lipidhomöostase durch Beta-Oxidation beteiligt sind. Sie wandeln Cholesterin in Gallensalze (nur in der Leber) um und sind an der Plasmalogen-Biosynthese (Ester, Phospholipide) sowie der Zellatmung beteiligt. Bei Pflanzen sind Peroxisomen in Samen für die Umwandlung von Fettsäuren in Kohlenhydrate durch den Glyoxylatzyklus verantwortlich.

Morphologie und Zusammensetzung

Die Anzahl der Peroxisomen variiert je nach Zelltyp und ist am höchsten in Leber und Niere. In der Leber sind sie am Cholesterinstoffwechsel und der Gluconeogenese beteiligt. Peroxisomen sind ovale Organellen mit einem Durchmesser zwischen 0,15 und 1,7 µm. Sie sind von einer peroxisomalen Membran umgeben und enthalten eine homogene Matrix, ein Nukleoid und eine marginale Platte. Die peroxisomale Membran hat eine dreischichtige Struktur. Die Matrix ist mäßig elektronendicht. Die marginale Platte ist flach, linear, etwa 8,5 nm dick und zeichnet sich durch ihre Homogenität und Dichte aus. Sie ist von der Peroxisomenmembran getrennt. Peroxisomen sind in einem Netzwerk angeordnet und mit sehr feinen Röhrchen verbunden, die die gleichen Funktionen wie die Peroxisomen haben. Beim Menschen haben Peroxisomen oft eine homogene Matrix und RNA-Plaques. Die Membran der Peroxisomen besteht aus 30% Fett und 70% Protein und enthält Elektronenträger, Cytochrom P-450, Cytochrom b, Enzyme des Fettstoffwechsels, Oxidoreduktasen und Peroxine.

Biogenese

Peroxisomen entstehen aus bereits vorhandenen Peroxisomen. PEX-Gene sind für den Aufbau und die Wartung der Peroxisomen verantwortlich und kodieren alle Matrixproteine und deren Membranproteine. PEX-Gene werden durch peroxisomale Proliferatoren gesteuert. Die Peroxine fungieren als Shuttle zwischen dem Cytosol und der peroxisomalen Membran und transportieren Proteine mit PTS1- oder PTS2-Signalen im Cytosol. Die peroxisomale Biogenese ist mit der Zellproliferation verbunden.

Rolle im Stoffwechsel

Katabolismus

• Abbau von Purinen
• Beta-Oxidation von Fettsäuren
• Abbau von Alkohol
• Abbau von Cholesterinderivaten

Anabolismus

• Biosynthese von Lipidestern (Plasmalogene)
• Gluconeogenese
• Miniketten-Atmung

Pathobiologie

Beim Menschen wurden 17 peroxisomale genetische Krankheiten beschrieben, von denen 15 Auswirkungen auf das Nervensystem haben. Diese genetischen Krankheiten sind rezessiv vererbte, tödliche Erkrankungen, die durch Mutationen in einem oder mehreren Genen verursacht werden, die für peroxisomale Enzyme kodieren. Es handelt sich im Allgemeinen um Kinderkrankheiten, die innerhalb der ersten zehn Lebensjahre tödlich verlaufen und weniger als eines von 50.000 Neugeborenen betreffen.

Krankheiten der Gruppe A

Diese entstehen durch das Fehlen vieler peroxisomaler Enzyme.

Zellweger-Syndrom

Dieses Syndrom ist durch kraniofaziale Dysmorphien, bilaterale Katarakte, Retinopathie, Lebererkrankungen, kleine Nierenzysten und zerebrale Dysplasie mit Hypomyelinisierung gekennzeichnet.

Neonatale Adrenoleukodystrophie

Diese X-chromosomal vererbte Krankheit wird durch einen Mangel an Acyl-CoA-Oxidase verursacht. In ihrer schwersten Form betrifft sie das zentrale Nervensystem. Nebenniereninsuffizienz kann die einzige klinische Manifestation sein. Die Krankheit ist auch durch die Akkumulation von sehr langkettigen Fettsäuren gekennzeichnet, die aufgrund des Fehlens der Beta-Oxidation in den Peroxisomen nicht abgebaut werden können. Refsum-Krankheit und Hyperpipecolazidämie gehören ebenfalls zu dieser Gruppe.

Krankheiten der Gruppe B

Diese Gruppe wird nur durch die rhizomele Chondrodysplasia punctata vertreten. Diese Krankheit ist durch rhizomeles Wachstum (Verkürzung der proximalen Extremitäten), Katarakte, Verkalkungen und Ichthyose (Schuppung der Haut) gekennzeichnet.

Krankheiten der Gruppe C

Diese Gruppe umfasst die Adrenoleukodystrophie und Krankheiten, die durch den Mangel an einem einzelnen peroxisomalen Enzym verursacht werden.

Adrenoleukodystrophie

Diese X-chromosomal vererbte Krankheit ist biochemisch durch die Akkumulation von sehr langkettigen Fettsäuren in der weißen Substanz des Nervensystems, den Nebennieren, kultivierten Fibroblasten und dem Blutplasma gekennzeichnet. Dieser Zustand ist auf das Fehlen von VLCFA-CoA-Synthetase zurückzuführen. Es ist die häufigste peroxisomale Krankheit und betrifft einen von 15.000 Männern. Neurologische Symptome umfassen zerebrale Demyelinisierung von Neuronen und Beeinträchtigungen des peripheren Nervensystems und des Rückenmarks.

Refsum-Krankheit

Diese Krankheit wird durch einen Mangel an Dihydroxyacetonphosphat-Acyltransferase verursacht und ist durch Probleme im zentralen und peripheren Nervensystem gekennzeichnet.

Hyperoxalurie

Diese Krankheit ist auf eine Mutation im Gen für die peroxisomale Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT) zurückzuführen. Dieser Mangel führt dazu, dass Glyoxylat nicht zu Oxalat oxidiert werden kann. Calciumoxalat, das praktisch unlöslich ist, wird über die Nieren ausgeschieden und verursacht Nierensteine oder Nephrokalzinose.