Zellulärer Stoffwechsel: Bioenergetik, Glykolyse & Glukoneogenese

Bioenergetik und Stoffwechsel: Grundlagen

Die Merkmale von Lebewesen – ihre komplexe Organisation und ihre Kapazitäten für Wachstum und Reproduktion – werden durch koordinierte biochemische Prozesse ermöglicht.

Definition des Stoffwechsels

Der Stoffwechsel ist die Summe aller chemischen Umwandlungen, die in lebenden Organismen stattfinden. Es gibt Tausende von biochemischen Reaktionen, die durch Enzyme katalysiert werden.

Funktionen des Zellstoffwechsels

1. Energiegewinnung und -nutzung;
2. Synthese struktureller und funktioneller Moleküle;
3. Zellwachstum und -entwicklung;
4. Beseitigung von Abfallprodukten.

Gliederung des Stoffwechsels

Der Stoffwechsel gliedert sich in zwei Hauptteile:

• Anabolismus: Dies sind biosynthetische Prozesse, bei denen aus einfachen Vorläufermolekülen komplexere Moleküle aufgebaut werden. Anabole Wege sind reduktive Prozesse, die Energie benötigen.
• Katabolismus: Dies sind Prozesse des Abbaus von Nährstoffen und organischen Molekülen aus zellulären Komponenten, die zu einfacheren Produkten unter Freisetzung von Energie umgewandelt werden. Katabole Wege sind oxidative und exergonische Prozesse.

Drei Stufen des Abbaus

1. 1. Stufe: Komplexe Nährstoffmoleküle (Proteine, Kohlenhydrate und Lipide, nicht-Steroide) werden in kleinere Einheiten wie Aminosäuren, Monosaccharide und Fettsäuren + Glycerin zerlegt.
2. 2. Stufe: Die Produkte der 1. Stufe werden in noch kleinere Einheiten umgewandelt.
3. 3. Stufe: Acetyl-CoA wird im Citratzyklus zu CO2 oxidiert. Dabei werden die Coenzyme NAD+ und FAD reduziert, um NADH und FADH2 zu bilden. Die reduzierten Coenzyme übertragen ihre Elektronen über die mitochondriale Elektronentransportkette, wodurch ATP und H2O in einem Prozess namens oxidative Phosphorylierung produziert werden.

Kohlenhydrate: Typen und Bedeutung

Kohlenhydrate sind:

• Monosaccharide: Glucose, Fructose, Galactose
• Polysaccharide: Stärke, Glykogen
• Disaccharide: Saccharose, Laktose.

Sie sind Polyhydroxyaldehyde oder Polyhydroxyketone oder Substanzen, die diese Verbindungen durch Hydrolyse freisetzen.

• Sie sind eine universelle Quelle für Nährstoffe und Energie für die Zellen.
• Sie sind der bevorzugte Brennstoff für die Kontraktion der Skelettmuskulatur.

Glykolyse: Der zentrale Weg des Glukoseabbaus

Die Glykolyse ist der zentrale Weg des Glukose-Katabolismus. Sie umfasst eine Sequenz von zehn enzymatischen Reaktionen, die im Zytosol aller menschlichen Zellen stattfinden.

Phasen der Glykolyse

Die Glykolyse verläuft in zwei Phasen:

• Vorbereitende Phase: Bildung von 2 Glycerinaldehyd-3-Phosphat.
• Ertragsphase: Produktion von 2 ATP, 2 NADH und 2 Pyruvat.

Funktionen der Glykolyse

• Umwandlung von Glukose in Pyruvat.
• Synthese von ATP mit oder ohne Sauerstoff.
• Vorbereitung der Glukose für den vollständigen Abbau zu CO2 und H2O.
• Ermöglichung des teilweisen anaeroben Abbaus von Glukose.
• Bereitstellung von Zwischenprodukten für andere biosynthetische Prozesse.

Regulation der Glykolyse

• Allosterische Aktivierung oder Hemmung;
• Kovalente Modifikationen;
• Kontrolle der Enzymsynthese.

Schicksal des Pyruvats

Aus Pyruvat können folgende Stoffe entstehen:

• Synthese von Laktat (unter anaeroben Bedingungen);
• Umwandlung in Acetyl-CoA (für den Zitronensäurezyklus);
• Umwandlung in Oxalacetat (für die Glukoneogenese);
• Umwandlung in Alanin (für die Aminosäuresynthese).

Pyruvat zu Laktat: Laktatbildung und -verwertung

Diese Reaktion ist eine wichtige Option für Zellen unter hypoxischen Bedingungen, wie sie beispielsweise in der Skelettmuskulatur bei intensiver Tätigkeit auftreten. Sie dient der Reoxidation von NADH zu NAD+ im Zytosol und ermöglicht so die weitere ATP-Produktion durch die Glykolyse. Das im aktiven Muskel gebildete Laktat diffundiert ins Blut und wird zur Leber transportiert, wo es durch Glukoneogenese in Glukose umgewandelt wird. Einige Gewebe, wie Erythrozyten, produzieren Laktat auch unter aeroben Bedingungen als Endprodukt der Glykolyse.

Glykogenese: Glukosespeicherung im Körper

Glukose → Glykogen

Sie findet in allen tierischen Geweben statt, hauptsächlich in Leber und Muskeln. Sie dient als Glukosequelle in der Zeit zwischen den Mahlzeiten.

• Leber: Reservoir für Glukose, die ins Blut abgegeben wird.
• Muskel: Unmittelbare Energiequelle für den Muskel selbst.

Glykogen ist eine unmittelbare Glukosequelle für die Muskeln, insbesondere bei einem Abfall des Blutzuckerspiegels (Hypoglykämie). Das in Leber und Muskeln verfügbare Glykogen ist nach der letzten Mahlzeit in etwa 24 Stunden vollständig verbraucht.

Glykogenese: Mechanismus der Glykogensynthese

Glykogen ist die Speicherform von Glukose in Leber und Muskeln. Glukoseeinheiten sind durch glykosidische Bindungen (α1→4) in der Hauptkette und (α1→6) an den Verzweigungspunkten miteinander verbunden. UDP-Glukose ist das Substrat für die Glykogensynthese. Die Glykogen-Synthase benötigt einen Primer. Das Glykogenin-Protein ist für die Bildung dieser kleinen Kette verantwortlich. Es bindet den ersten Glukoserest. Die Glykogen-Synthase bindet an die Glykogenin-Kette und verlängert die Glykankette.

Glykogenese: Verzweigung der Glykogenkette

Verzweigung:

• Alle 8 bis 14 Glukoseeinheiten.
• Das Verzweigungsenzym überträgt 6 bis 7 Glukosereste und verbindet sie über (α1→6)-Bindungen.

Glykogenolyse: Glukosefreisetzung aus Glykogen

Glykogen → Glukose

Die Glykogenphosphorylase agiert mit Mg2+ und Pyridoxal-5-Phosphat, einem Vitamin-B-Derivat, als Kofaktor.

Glykogenolyse: Debranching-Prozess

Entzweigung (Debranching):

• Übertragung einer Einheit mit drei Resten.
• Spaltung der (α1→4)-Bindung und Bildung eines neuen (α1→4)-Endes.
• Spaltung der (α1→6)-Bindung durch das Glykogen-Debranching-Enzym mittels Hydrolyse.

Regulation der Glykogenphosphorylase

Regulation der Glykogenphosphorylase:

a) Hormonelle Steuerung:

• Adrenalin aktiviert die Phosphorylase.
• Glucagon aktiviert die Phosphorylase.

b) Allosterische Kontrolle:

• AMP aktiviert die Phosphorylase.
• Ca2+ aktiviert die Phosphorylase.
• Glukose hemmt die Phosphorylase.

Koordination von Abbau und Synthese

Abbau und Synthese werden koordiniert reguliert:

Hormonelle Regulation:

• Insulin: Fördert die Synthese.
• Aktiviert die Glykogen-Synthase.
• Glukagon: Fördert den Abbau.
• Hemmt die Glykogen-Synthase.

Kohlenhydrat-Biosynthese: Glukoneogenese

Glukoneogenese:

• Bildung von neuem Zucker.
• Synthese von Glukose aus nicht-glukosehaltigen Vorstufen: Laktat, Pyruvat, Glycerin und Aminosäuren (z.B. Alanin).
• Sie kommt bei allen Tieren, Pflanzen, Pilzen und Mikroorganismen vor.

Glukoneogenese: Bedeutung und Vorkommen

• Gehirn und Blutzellen benötigen Blutzucker als wichtigste Energiequelle.
• Täglicher Blutzuckerbedarf: ca. 160 g, davon 120 g allein für das Gehirn.
• Glykogen liefert ca. 190 g Glukose, ausreichend für etwa einen Tag.
• Bei längeren Fastenperioden muss Glukose aus nicht-glukosehaltigen, erneuerbaren Quellen synthetisiert werden.
• Bei Tieren findet die Glukoneogenese hauptsächlich in der Leber und in geringerem Maße in der Nierenrinde statt.
• Die Glukoneogenese ist notwendig, da Gehirn, Nervensystem, Hoden, Erythrozyten, Nierenmark und embryonale Gewebe Blutzucker als einzige Energiequelle nutzen.

Glukoneogenese: Keine einfache Umkehrung der Glykolyse

Glykolyse: Umwandlung von Glukose zu Pyruvat.

Glukoneogenese: Umwandlung von Pyruvat zu Glukose.

Glukoneogenese:

• Die Glukoneogenese ist nicht die einfache Umkehrung der Glykolysereaktionen!
• Drei unterschiedliche Reaktionen ersetzen die drei irreversiblen Reaktionen der Glykolyse, die durch Hexokinase, Phosphofructokinase-1 und Pyruvatkinase katalysiert werden.

Glukoneogenese: Die drei Umgehungsreaktionen

• 1. Umgehungsreaktion: Umwandlung von Pyruvat zu Phosphoenolpyruvat.
• Pyruvat wird durch Pyruvatcarboxylase in den Mitochondrien zu Oxalacetat umgewandelt.
• 2. Umgehungsreaktion: Umwandlung von Fructose-1,6-bisphosphat zu Fructose-6-Phosphat.
• Katalysiert durch Fructose-1,6-bisphosphatase.
• 3. Umgehungsreaktion: Umwandlung von Glukose-6-Phosphat zu Glukose.
• Katalysiert durch Glukose-6-Phosphatase.

Pentosephosphatweg: Funktionen und Phasen

1. Ribose-5-Phosphat:

• Bildet die Pentose für Nukleinsäuren und Coenzyme.
• Bildung von Zwischenprodukten der Glykolyse.

2. Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH):

• Reduzierendes Coenzym für Syntheseprozesse.
• Schutz vor oxidativen Verbindungen.

Die aus der Glukoseoxidation gewonnene Energie wird als reduzierende Kraft (NADPH) gespeichert und nicht für die ATP-Synthese genutzt.

Pentosephosphatweg: Oxidative und nicht-oxidative Phase

Der Pentosephosphatweg findet im Zytosol statt und gliedert sich in zwei Phasen: die oxidative Phase und die nicht-oxidative Phase.

• In der oxidativen Phase wird Glukose-6-Phosphat zu Ribose-5-Phosphat umgewandelt, begleitet von der Bildung von zwei Molekülen NADPH.
• Die nicht-oxidative Phase beinhaltet die Isomerisierung und Umwandlung verschiedener Zuckermoleküle. Drei Zwischenprodukte werden dabei unterschiedlich genutzt: Ribose-5-Phosphat, Fructose-6-Phosphat und Glycerinaldehyd-3-Phosphat.
• Schnell teilende Zellen (Haut, Knochenmark und Darmschleimhaut) synthetisieren RNA, DNA und ATP mit Pentosen sowie Coenzyme wie NADH, FADH2 und Coenzym A.
• Gewebe, die große Mengen an Fettsäuren synthetisieren (Leber, Fettgewebe, Brustdrüsen während der Stillzeit) oder eine intensive Synthese von Cholesterin und Steroidhormonen betreiben (Leber, Nebennieren, Keimdrüsen), nutzen NADPH für die Biosynthese oder zur Abwehr freier Radikale.

Pentosephosphatweg: Integration in den Stoffwechsel

• Der Pentosephosphatweg kann als eine Abzweigung zur Herstellung von Fructose-6-Phosphat aus Glukose-6-Phosphat verstanden werden.
• Sowohl Glukose-6-Phosphat als auch Glycerinaldehyd-3-Phosphat, die vom Pentosephosphatweg produziert werden, können zu Pyruvat verstoffwechselt und schließlich im mitochondrialen Enzymsystem oxidiert werden.
• Alle Enzyme des Pentosephosphatwegs befinden sich im Zytosol.
• Die Reaktionen der nicht-oxidativen Phase sind reversibel und können somit Hexosephosphat in Pentosephosphat umwandeln, was eine kritische Reaktion für die CO2-Fixierung durch Pflanzen bei der Photosynthese darstellt.

Krebs-Zyklus: Der Zitronensäurezyklus

• Auch bekannt als Zitronensäurezyklus.
• Oxidation von Acetylgruppen aus Acetyl-CoA.
• Erzeugt NADH, FADH2, CO2 und energiereiche Elektronen.

Krebs-Zyklus: Ablauf und Bedeutung

Der Krebs-Zyklus ist eine Reihe von Reaktionen, die in der mitochondrialen Matrix ablaufen, um Substrate zu dehydrieren und zu decarboxylieren.

• Wenn Dehydrierung auftritt, wird die Atmungskette aktiviert (wo H2O und ATP synthetisiert werden, um die freigesetzte Energie zu speichern und zu nutzen).
• Wenn Decarboxylierung auftritt, wird CO2 freigesetzt, der wichtigste Metabolit des Krebs-Zyklus.

Der Krebs-Zyklus beginnt mit dem Eintritt von Acetyl-CoA in die Mitochondrien. Acetyl-CoA verbindet sich mit Oxalacetat unter Beteiligung des Enzyms Citrat-Synthase. Dabei wird Coenzym A (HS-CoA) freigesetzt und H2O aufgenommen, wodurch Citrat entsteht. Citrat wird durch das Enzym Aconitase zu Isocitrat umgewandelt. Isocitrat wird dann durch die Isocitrat-Dehydrogenase dekarboxyliert und dehydriert, wodurch α-Ketoglutarat entsteht. Die dabei freigesetzten H2-Moleküle (in Form von NADH) treiben die Atmungskette an, was zur Bildung von ATP führt.

• Die Geschwindigkeit des Krebs-Zyklus wird durch die Menge des gebildeten ATP kontrolliert: Je mehr ATP gebildet wird, desto niedriger ist die Zyklusgeschwindigkeit, und je geringer die ATP-Menge, desto höher ist die Zyklusgeschwindigkeit.
• Für jeden Zyklus wird ein Molekül Acetyl-CoA verbraucht.
• In einem Durchlauf werden die respiratorischen Ketten angetrieben, was zur Bildung von 12 ATP führt, wobei eines davon auf GTP-Niveau entsteht.
• Zwei CO2-Moleküle werden produziert.
• Zwei O2-Moleküle werden verbraucht.